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【122期】基因編輯技術開創新局!

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2015年, CRISPR/Cas9榮登著名學術期刊《科學》雜誌十大科學突破榜首。近年來CRISPR/Cas9 編輯技術的發現,使得基因編輯的成本大幅降低十倍以上,實驗過程亦縮短三倍左右。

受惠於CRISPR/Cas9的興起,基因療法及細胞治療近年來的進展超過以往20年的累積成果。無數的新藥開發也可能因該技術而受惠,牽涉到的商業利益超過百億美元以上。

基因編輯三巨頭之一的Editas更是獲得了來自比爾、蓋茲基金會和谷歌風險投資等重磅投資者的1.2億美元B輪融資,而台灣在基因編輯上相關的概念股有細胞儲存、基因檢測、相關實驗設備及研究通路等。


使用CRISPR/Cas9 的基因編輯技術

階級革命誕生,基因技術不在貴不可親

 

2012年以前科學家進行基因或 DNA 編輯的工具主要有兩種,一是ZFN(Zinc Finger Nuclease);另一種是 TALEN(Transcription Activator-Like Effector Nuclease)。

這兩者都是利用蛋白質來標定 DNA的位置,然後利用核酸酶剪斷要編輯的基因,再進行插入或移除。但是生產ZFN及TALEN的所需定位蛋白質,單價都在上萬美元以上,更遑論所需建置之設備成本,因此只有預算充足的大型實驗室才能進行相關基因剪輯的醫學實驗。

而第三代基因編輯技術CRISPR/Cas9 可以將單價壓低於1,000美元以下,轉變為一般實驗室皆可進行相關研究,使得基因技術不再貴不可親。CRISPR/Cas9技術的簡述如圖一。

CRISPR/Cas9的由來為2007年科學家發現細菌對抗病毒入侵時會記憶病毒的DNA片段,假使下次同樣的病毒入侵時,細菌的免疫系統可以經由記億的DNA片段辨識外來的病毒並將之水解。

而記憶病毒的DNA片段機制及水解系統稱之為 CRISPR / Cas。由於CRISPR / Cas辨識DNA序列不需要蛋白質,只需要互補的RNA即可,可以大幅的降低基因編輯的成本。

例如:以往三十年的基因體學研究,累積了近一萬多種的基因體數據,最常見的研究工具為「基因剔除鼠」(knockout mice),其牽涉到的技術有同源性重組(homologous recombination)、胚胎幹細胞(embryonic stem cells)培育及基因殖入等,而特殊訂製一份「基因剔除鼠」可能需要10萬美金以上。


圖二:使用基因剔除讓小鼠表現肥胖表徵

但是,CRISPR / Cas的誕生在五年之內已經累積超過以往三十年的數據,革命性的變化為產業帶來激烈的改變。「基因剔除鼠」(knockout mice)與CRISPR/Cas9的比較如表一。

表一: 「基因剔除鼠」(knockout mice)與CRISPR/Cas9的比較

技術名稱

「基因剔除鼠」(knockout mice)

CRISPR/Cas9基因編輯

原理

同源性重組(homologous recombination)、胚胎幹細胞(embryonic stem cells)培育及基因殖入

針對特殊目標基因的水解及基因殖入

適用範圍

小鼠

多物種

價格

數萬至數十萬美元

300~1,000美元

所需設備

胚胎幹細胞培養設備及完善動物房設備等

一般分子生物學及顯微注射

技術門檻

實驗時間

約一年

數月

精確度

低 (脫靶效應、致癌風險及毒性問題)

資料來源:金融家整理

基因編輯三雄,驚豔華爾街

 

2015年CRISPR/Cas9榮登著名學術期刊《科學》雜誌十大科學突破榜首。2017年《自然》(Nature)發布可以成功編輯修改人類胚胎細胞,並且可以開始嘗試人體內基因編輯,2018年開始預計有多樣基因編輯進入人體臨床。

一連串的消息發布,使得基因編輯三巨頭半年內漲幅近一倍,包括Editas飆升1.06倍、Intellia近1.7倍,而CRISPR約45%。Editas的股價走勢如圖三。相關的臨床試驗標的包括:遺傳性眼盲、血液腫瘤、遺傳性肌肉疾病、遺傳性肺病、遺傳及感染性肝病等。

安全性疑慮,股價應聲大跌

 

BioMarin及Spark在基因治療方面,皆觀察到病毒載體有不穩定或是有免疫排斥的狀況發生,而基因編輯也有同樣的疑慮產生。2018年6月Nature Medicine期刊指出基因編輯可能有潛在的風險,當CRISPR/Cas9在進行基因編輯時,可能會壓抑細胞本身的修護機制,而此機制正是抑制腫瘤生成的作用之一,因此可能增加罹癌的風險。另外,基因編輯的毒性可能也會導致目標細胞死亡。消息一公布,基因編輯三巨頭的股價應聲跌幅達8~13%。

安全性疑慮目前看來似乎不會讓基因編輯的臨床進度受影響,FDA在2018年7月發布6項新的基因療法指引,為基因療法提供「現代架構」。預計美國FDA對安全相關的規範,不僅可以對基因編輯治療帶來更加全面性的視野,也可以加速臨床的推動。

 

細胞療法鬆綁  預計九月上路

 

相對於美國FDA加速推動基因治療,台灣目前在相關的法規上還在草擬的階段。目前進度最快的為衛福部將於2018年9月開放「自體細胞治療」項目,將開放已證明有初步療效的六項細胞治療,包括自體周邊血幹細胞移植、自體免疫細胞治療、自體脂肪幹細胞移植、自體纖維母細胞移植、自體間質幹細胞移植、自體軟骨細胞移植術等。在六項開放的自體細胞治療領域中,適應症則分別有白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性缺血性腦中風、嚴重下肢缺血、大面積燒傷或皮膚創商、體表傷口填補、脊髓損傷、退化性關節炎及膝關節軟骨缺損等。相關的個股整理如表二。

表二: 台灣「細胞治療」的相關概念股

股票代號

個股名稱

類型

相關項目

4168

醣聯

自體細胞移植

自體周邊血幹細胞移植、自體脂肪幹細胞移植、自體纖維母細胞移植、自體間質幹細胞移植等

4186

尖端

4724

宣捷

未公開發行

生寶

1784

訊聯

3176

基亞

自體免疫細胞治療

6487

源一

CAR-T療法(早期階段)

未公開發行

育世博

未公開發行

震泰

未公開發行

博晟

自體軟骨組織修護

未公開發行

長聖

異體細胞移植

心肌梗塞一期臨床

資料來源: 公開資訊觀測站/  金融家整理

相較於美國及歐洲在基因編輯方面的大幅度進展,台灣還在較早期的基因檢測相關及實驗通路代理等廠商。其中與基因編輯較為相關的為進階(3118)的基因轉殖小鼠服務,為台灣少數的相關服務;而在學術界較為知名的為國立台灣大學醫學院實驗動物中心之基因轉殖鼠核心設施。相關的個股整理如表三。

表三: 基因編輯相關概念股

代號

類型

公司名

相關營業項目

4195

基因檢測相關

基米

基因定序

3176

基亞

黑色素瘤及食道癌體外基因診斷試劑

6615

慧智

產前檢測、腫瘤診斷

4133

亞諾法

腫瘤診斷

1784

訊聯

孕前、產前檢測,罕見疾病基因檢測

4160

創源

分子診斷(訊聯代工)

6661

威健

分子診斷及委外實驗分析

8436

大江

健檢基因檢測

3118

生物醫學相關產品自製或代理

進階

基因剔除鼠/實驗用耗材代理

4133

亞諾法

實驗用單多株抗體及設備

6662

樂斯科

實驗用動物販售

6645

金萬林

實驗用耗材代理

6572

博錸

多元檢測試劑及儀器

6598

瑞磁

多元檢測試劑及儀器

資料來源:公開資訊觀測站/金融家整理