特別企劃

> 特別企劃 > 【122期】創新基因療法大契機!

【122期】創新基因療法大契機!

瀏覽人數:206 人

2017年底治療遺傳性眼盲的革命性藥物Luxturna獲得上市許可,這是全球第五個基因治療藥物,一次性療程的定價高達85萬美金。

從1990年代基因治療初試啼聲,到2017年Luxturna核准上市,經歷了20多年的時間。而FDA預估未來四年到2022年為止,將有約40個基因治療的藥物上市,爆發性的成長吸引投資法人的關注。其中治療血友病、地中海型及鐮狀性細胞貧血的廣大市場最受矚目,預計銷售高峰將超過30億美元以上,金融家為您做以下的介紹!

 

蘊釀超過20年,基因療法出現商業化的契機

 

基因療法在90年代為熱門的話題,但是由於當時基因剪輯及病毒(載體)傳送系統尚未成熟,大多還在實驗性療法的階段,最知名的案列為1990年成功治療「嚴重複合型免疫缺乏症(ADA-SCID)」,俗稱先天免疫不全或是泡泡症,患者從年幼時就必需生活在無菌的環境中。

由於當時技術尚未成熟,安全性疑慮導致的死亡案例使得基因療法的議題沉息了將近十年的時間。一直到2012年歐盟率先核准由UniQure公司所研發的Glybera上市,來治療脂蛋白脂肪酶缺乏所引起的肌肉疾病,大大降低胰腺炎的發生率。
但是由於疾病發生率為百萬分之一,缺乏規模效益使得成本無法降低,導致療程定價為一百萬美元,由於保險接受給付的意願不高,最後UniQure撤銷上市計畫,但是卻引領藥廠朝向基因藥物開發的可能契機。


ADA-SCID患者,從出生就必需居住在無菌環境      圖片來源/網路

接著2017年英國破天荒核准葛蘭素史克(GlaxoSmithKlineGSK)治療「嚴重複合型免疫缺乏症(ADA-SCID)」的基因療法藥物Strimvelis上市,並且宣布醫療保險將支付全額50萬英鎊的治療費用。隨後大約同時期,美國亦核准多樣血液性癌症及遺傳性眼盲的革命性藥物上市,因此確立基因療法在往後的數年將是市場矚目的耀眼明星!目前已經取得上市之基因藥物如表一所示。

 

表一:目前已經上市之基因藥物

基因藥物名稱

研發廠

適應症

種類

價格

患者/每年

Kymriah

Novartis(諾華)

瀰漫性B細胞淋巴瘤

基因改造之T-Cell

47.5萬美元

300

Yescarta

Kite/Gilead(吉利得)

急性淋巴性白血病

基因改造之T-Cell

37.3萬美元

7500

Strimvelis

GlaxoSmithKline(葛蘭素史克)

嚴重複合型免疫缺乏症

病毒(載體)Viral vectors

70萬美元

20

Glybera

UniQure(由尼克)

脂蛋白脂肪酶缺乏症

病毒(載體)Viral vectors

100萬美元

10

Luxturna

Spark(史巴克)

萊伯氏先天性黑蒙症

病毒(載體)Viral vectors

85萬美元

30

資料來源:麻省理工學院科技評論    金融家整理

Luxturna獲上市許可,重現光明新希望

 

2017年10月美國FDA的專家諮詢委員會(Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee)以16:0一致性通過,核准史上第一個治療遺傳性眼盲的基因藥物Luxturna上市,12月Spark Therapeutics公告銷售定價一次性療程為85萬美元,略低於之前市場猜測的100萬美元。Luxturna為治療遺傳性視網膜疾病「萊伯氏先天性黑蒙症」的基因藥物,全美僅有1,000~2,000人罹患該種遺傳性疾病。該疾病會使得患者在成年後全盲,原因為病患帶有遺傳突變基因,使得視網膜的感光細胞(photoreceptors cells)逐漸失去功能並壞死。在Luxturna的三期臨床試驗29名的患者中,有27名(93%)病患的視力有顯著改善,並且能在暗光下自主走過一條充滿障礙的道路,一年後的效果亦達72%。


Luxturna治療示意圖,將基因改造後的病毒載體,打入眼球底部視網膜感光細胞     資料來源/金融家整理

除了Luxturna上市外,另一家位於倫敦的基因療法公司Nightstar Therapeutics,主力產品NSR-PEP1是針對視網膜罕見遺傳疾病脈絡膜缺失症(Choroidermia),此種遺傳性疾病因為基因的缺失會導致視網膜的病變,幼時會有夜盲症,成年會逐漸喪失視力,美國及歐洲的病患人數約在10,000人左右。NSR-PEP1目前得到美國FDA再生醫學先進療法資格(Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation,RMAT),可以在三期臨床階段密切與FDA討論臨床的細節,增加臨床通過的機率,預計在2020年初左右可以有三期臨床的完整數據。


Spark Therapeutics的基因藥物Luxturna        資料來源/ Spark Therapeutics官網

血液遺傳性疾病,為市場的觀察重點

 

目前基因療法主要的病患族群鎖定在遺傳性罕見疾病,幾十萬分之幾的發生率特性,是否具有開發效益一直為人所詬病。但是,血友病、地中海型及鐮刀型細胞貧血症等遺傳性疾病具有較高的病患族群,以血友病十萬分之五的發生率為例,全美至少有15,000人以上的市場規模,台灣大約有1,000名的患者。鐮刀型細胞貧血症的發生率為十萬分之八,但是在非洲裔及西班牙裔的族群上,發生率大約在千分之一左右,因此有數萬人深受鐮刀型細胞貧血症所苦。

血友病患因為無法凝血阻止出血,除了受傷後流血時間更長,容易造成關節及腦出血的疾病。A型血友約占總病患的八成,B型約二成,其餘種類的發生率相當低。目前在基因治療血友病進度最快的藥物為BioMarin的Valrox,針對A型患者的臨床試驗在三期的階段,並在2017年獲得突破性療法的資格,很有機會在2020年取得上市資格;臨床I/II期的資料顯示,治療兩年後有96%的病患不需要再額外注射凝血因子,但是有分析師發現病患體內的病毒載體有不穩定的現象,使得該公司的股價近期面臨修正。另外,UniQure研發的B型血友病患基因藥物AMT-061,預計在2018年第三季進入臨床三期階段,同樣有機會在2020年取得上市資格。

在地中海型及鐮刀型細胞貧血症方面,最受矚目的研發藥廠為Bluebird bio,旗下治療嚴重地中海型貧血基因藥物LentiGlobin,在2018年7月獲得歐洲藥品管理局(EMA)的加速審查,有很大的機會在2018年底取得歐洲上市許可,美國FDA應該會跟緊腳步在2019年初核發藥證。而該公司在鐮刀型細胞貧血症的臨床試驗亦在一期的階段,由於該適應症潛在市場相當龐大,法人相當關注其進度。

Bluebird bio在基因療法有如此重大的進展,在於該公司於2014年收購了基因編輯公司Precision Genome Engineering Inc.(Pregenen),故擁有先進的megaTAL基因編輯技術與新型核酸內切酶(homing endonulease),使得後續該公司在基因藥物的發展相當引人關注。

表二:目前血液遺傳性疾病之基因療法臨床進度

基因藥物名稱

研發廠

適應症

臨床進度

Valrox

BioMarin(拜爾馬林)

A型血友病

臨床III期

AMT-061

UniQure(由尼克)

B型血友病

臨床III期

SPK-8011

Spark(史巴克)

A型血友病

臨床I/II期

SPK-9001

Spark/Pfizer(史巴克/輝瑞)

B型血友病

臨床I/II期

LentiGlobin

Bluebird bio(藍鳥醫學)

嚴重型地中海貧血

歐洲藥證申請中

鐮刀型貧血症

臨床I/II期

資料來源:金融家整理

 

 

另類針對基因的治療,FDA破例核准上市

 

裘馨氏肌肉萎縮症(Duchenne Muscular Dystrophy,DMD)是一種針對男嬰的罕見的X染色體隱性遺傳疾病。據統計,全球平均每3,600個新生男嬰中就有一人罹患此疾病,台灣的發生率較低為七千分之一,目前全美大約有1萬名的病患,而歐洲可能再多出一些。患者在兒童期就會因骨骼肌不斷退化出現肌肉無力或萎縮,導致行走不便。病患通常到20至30多歲,患者就會因發生心臟和呼吸系統疾病而死亡。

 

2016年9月美國FDA核准了治療裘馨氏肌肉萎縮症Exondys 51 (Eteplirsen)上市,該藥物每年的醫療費用為30萬美元。當初美國FDA審查該藥物時引起極大的爭議,FDA專家顧問委員會以7票反對3票贊成,否決了Exondys 51的上市申請,主因為12名病患中,僅有1位肌縮蛋白表達增加超過1%,無法對病患帶來實質上的助益。但是FDA最後基於裘馨氏肌肉萎縮症目前無任何有效的治療方式,在時任局長Robert Califf獨排眾議後,Exondys 51獲得了有條件的上市許可。但是Sarepta Therapeutics必需再進行為期二年的進一步臨床研究,以證明Exondys 51的確可以改善DMD患者的活動力。

 

Exondys 51是一種磷醯二胺嗎啉代反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO),可以跳過遺傳性突變的閱讀區域,幫助患者合成一些有一定功能形式的抗肌萎縮蛋白,可以延緩DMD病人行走和運動能力的退化,大約試用13%的DMD症患。其示意圖如六所示。


圖六‧Antisense Oligonucleotide, ASO可以閱讀跳過基因的缺失區域,使得蛋白質的合成可以接續下去不至於中斷;在DMD症患中為幫助合成抗肌萎縮蛋白。

有鑑於Sarepta Therapeutics在Exondys 51 (Eteplirsen)上的成功,該公司已經預計將治療裘馨氏肌肉萎縮症(Duchenne Muscular Dystrophy,DMD)改為基因療法。2018年6月Sarepta Therapeutics公布旗下治療DMD基因療法I/II期臨床數據,在3名的病患中,可生成一般正成人38.2%的抗肌萎縮蛋白,法人預估可以適用於約70%的DMD患者,大幅超過原先預估,數據公布後單日內井噴36.76%。


圖五‧Bluebird bio的歷史股價圖


圖七‧Sarepta Therapeutics一年的股價走勢圖

安全性出現疑慮,政策性方向依舊不變

 

Spark Therapeutics治療A型血友病基因藥物SPK-8011在2018年8月公布臨床I/II期數據,12位病患在接受一次性治療後,年出血率及輸血率大幅降低97%,長時間66週都可以觀察到第八凝血因子發揮作用。雖然治療效果相當良好,但是有兩位病患對病毒(載體)產生免疫性反應,使得病毒載體無法發揮作用;更有7位受試對像肝轉胺酶 (ALT) 上升,需要使用類固醇治療,顯示出有肝毒性的現象發生。雖然美國FDA依舊讓SPK-8011繼續進行臨床三期試驗,但是安全性的疑慮讓Spark Therapeutics的股價一日暴跌28%。

經由BioMarin的Valrox與Spark的SPK-8011例子,觀察到病毒載體有不穩定或是有免疫排斥的狀況發生,顯示出基因療法不同於傳統治療方式的特性。美國FDA局長Gottlieb先前曾經表示,傳統的藥物審查80%與臨床有關,剩餘的20%則與化學製造與管制(Chemistry, Manufacturing and Controls,CMC)有關,但是基因治療與細胞再生醫學則完全相反,因為基因治療是以病毒載體做為治療手段,與傳統藥物的特性完全不同;因此 FDA 必須對這些監管問題進行不同層面的思考。對此,FDA在2018年7月發布6項新的基因療法指引,為基因療法提供「現代架構」,法規中大多專注在產品製造及安全相關的問題,其餘的重點則放在如何加速臨床的進行。

由於合乎安全法規的病毒載體將是未來申請上市許可的重點項目,不管是Bluebird bio、BioMarin或是Novartis等廠商,都與相關病毒供應商如Brammer Bio、Novasep and MilliporeSigma、Life Science business of Merck KGaA等廠商簽訂長期供貨契約,Novartis更是在2013年就與Oxford BioMedica簽訂1.95億美元的合約,確保旗下Kymriah(治療瀰漫性B細胞淋巴瘤)的病毒原料長期供貨穩定。


圖八‧美國FDA局長Scott Gottlieb,指出預計在2022年通過約40個基因藥物上市

生技加油站:

病毒(載體): 英語Viral vectors,是一種常見的分子生物學工具,可將遺傳物質(如:DNA)帶入細胞。原理是利用將剪輯過的基因放入病毒(載體),再經由病毒感染將遺傳物質傳送至細胞核中。可應用於基礎研究、基因療法或疫苗。可供利用的病毒可分為逆轉錄病毒、慢病毒與腺病毒。現今的基因療法大多使用腺病毒做為基因載體。